Prof Dr. Volkan Korten
Marmara Üniversitesi İç Hastalıkları ABD
İnfeksiyon Hastalıkları BD

Son yıllarda potent antiretroviral kombinasyonların faydalarının ortaya çıkması ile birlikte erken ve agresif tedavi yaklaşımları gündeme gelmiştir. Yeni ortaya çıkan ilaçlar, HİV biolojisinin daha iyi anlaşılması ve değişik tedavi rejimlerinin sonuçları her yıl bu konudaki önerilerin güncellenmesine yol açmaktadır. Virüs çoğalmasının erken dönemlerini bloke eden ilaçlar (örn. nükleozid analogları) yeni hücrelerin infekte olmasını engellemekte, ancak kronik olarak infekte olmuş hücrelerde bir etki yapamamaktadır. Geç dönemlerde etkili olan ilaçlar ise (örn. proteaz inhibitörleri) hücrelerin kronik infeksiyonunu bloke etmekte ama infekte olmamış hücrelerin infeksiyonunu önleyememektedir. Çalışmalardan elde edilen sonuçlar HİV RNA düzeylerinin tespit edilebilecek seviyenin altına düşmesine rağmen (< 50 kopya/mL), düşük düzeyde replikasyonun devam ettiğini ve hafıza T lenfositlerindeki latent provirusun ortadan kalkma yarı ömrünün 6 - 44 ay olduğunu göstermiştir. Bu koşullarda HİV virusunun tam eradikasyonu henüz mümkün görülmemektedir. Tedavi, genel olarak immün sistem ciddi bir hasar gördükten sonra HİV e özgü CD+ hücre klonlarının kaybı nedeni ile önemli bir düzeyde immün fonksiyonlarda geri dönüş sağlayamamaktadır. Bununla birlikte uzun süre virusun baskılanabilmesi, yeni antijenlere cevap vermede önemli olan genç CD+ hücrelerin yavaş yavaş yerine konabildiğini göstermektedir.

Antiretroviral tedavinin ana amacı maksimal ve uzun süreli viral yük baskılanması, immun fonksiyonların korunması ve yeniden düzeltilmesi, hayat kalitesinde artış ve HİV e bağlı mortalite ve morbiditeyi azaltmaktır. Kombinasyon tedavisi ile HİV replikasyonunun ölçülemeyecek düzeye indirilmesi (< 50 kopya/mL) ana tedavi hedefi haline gelmiştir. HİV tedavisini yönlendirirken etkin bir viral baskılanma sağlamanın yanında tedaviye uyum problemleri, tedavi altında hayat kalitesi, ilaç etkileşimleri, viral direnç gelişimi ve uzun süreli tedavi sonucu oluşabilecek metabolik anormallikler de göz önüne alınmalıdır. Plazma HİV RNA düzeyi hastalık ilerleme hızı için kuvvetli bir indikatördür. CD4 sayısı ise var olan immun hasar ile koreledir. Tedaviye başlama kararı genellikle bu iki faktör göz önünde tutularak verilmektedir.

Ters (reverse) transkripsiyonun inhibisyonu:
Reverse transcriptase (RT) enzimi antiviral ilaçlar için cazip bir hedef oluşturmaktadır. İki büyük RT inhibitör grubu bulunmaktadır. A) Kompetetif inhibitörler (NRTI): Dideoksinükleozid analogu olan bu grup ilaçlardan şu anda kliniğe ulaşmış üyeler: zidovudine (AZT, Retrovir®), didanosine (ddI, Videx®), zalcitabine (ddC, Hivid®), stavudine (d4T, Zerit®), lamuvidine (3TC, Epivir®) ve abacavir (Ziagen®) dir. Şu anda abacavir hariç diğerleri ülkemizde bulunmaktadır.

B) Nükleozid olmayan RT inhibitörleri (NNRTI): Bu grupta nevirapine (Viramune®), delavirdine (Rescriptor®) ve efavirenz (Sustiva®) bulunmaktadır. Nevirapine ve efavirenz ülkemizde de yakında bulunabilecektir.

Proteaz inhibitörleri: Saquinavir (sert - Invirase® ve yumuşak jel formu - Fortovase®), ritonavir (Norvir®), indinavir (Crixivan®), nelfinavir (Viracept®) ve amprenavir (Agenerase®). Ritonavir ve indinavir ülkemizde bulunmaktadır.

Kronik olarak HİV ile infekte hastada antiretroviral tedavi:
Bu hastalarda tedavi iki ana grupta ele alınmaktadır: 1. Asemptomatik infeksiyon, 2. Semptomatik hastalık. Semptomatik hastalıkta CD4+ ve HİV RNA ne olursa olsun tedavi verilmelidir. Bu gruba 1993 CDC sınıflamasında AIDS kabul edilen hastalar ve semptomatik HİV infeksiyonu (oral kandidiazis, kilo kaybı (tükenme sendromu), 2 haftadan uzun süren açıklanamayan ateş vb.) yer almaktadır. Asemptomatik HİV infeksiyonuna yaklaşım ise farklılıklar göstermektedir. HIV RNA düzeyi > 30.000 kopya/mL ise CD4+ hücre sayısına bakılmaksızın tedavi önerilmektedir (1). Yine HIV RNA düzeyine bakılmaksızın CD4+ hücre sayısı < 350 olan hastalar tedavi edilmektedir (1). Başka bir gruba ait benzer öneriler Tablo 1 de gösterilmiştir (2).

Tablo 1. Kronik olarak HİV ile infekte hastada antiretroviral tedavi başlama endikasyonları
 

Tedaviye erken başlamanın yararları viral çoğalmayı en üst düzeyde baskılamak, immün fonksiyonları korumak, sağlıklı yaşam ve ömrü uzatma olasılığı, etkin tedavi ile viral çoğalmayı erken dönemde baskılayarak ilaçlara direnç gelişme riskini azaltmak ve hastaya daha sağlıklı döneminde tedavi verildiğinden daha az ilaç toksisitesi olarak düşünülmektedir. Erken tedavinin potansiyel dezavantajları ise ilaç yan etkilerinin hastanın yaşam kalitesini olumsuz etkilemesi, erken tedaviye rağmen ilaçlara direnç gelişme riski ve bunun daha ilerideki tedavi şemalarını olumsuz etkilemesi, ilaçlara dirençli virusun yayılma olasılığı, halen var olan tedavilerin etkilerinin süresinin bilinmemesi ve bazı ilaçların uzun süreli yan etkileri olarak ortaya çıkmaktadır. Erken tedavinin avantaj ve dezavantajları tedaviyi yönlendiren hekim ve hasta tarafından göz önüne alınmalıdır. Hepsinden önemlisi hastanın tedavi başlanmasına istekli olması ve tedaviye tam uyum sağlamasıdır.

Daha önce antiretroviral tedavi almamış hastada amaç viral çoğalmayı ölçülemeyecek düzeylere indirmektir. Bu amaçla tercih edilen rejim 2 nükleozid analogu (NRTI) ve bir etkin proteaz inhibitörü veya NNRTI ilaçtan oluşmalıdır. Böyle bir kombinasyon yüksek düzeyde etkili antiretroviral tedavi - HAART (highly active antiretroviral therapy) olarak da anılmaktadır. HAART genellikle CD4+ hücrelerde 100-200 civarında bir artışa yol açmaktadır. 2000 yılına ait son öneriler Tablo 2 de özetlenmiştir (1). Klinik çalışmaların ortaya çıkardığı sonuçlara göre, özellikle başlangıç viral yükleri çok yüksek olanlarda uzun süreli HİV plazma RNA (viral yük) baskılanması, uzun süreli CD4+ hücre artışı (genellikle > 48 hafta) sağladığı gösterilen ve iyi bir klinik cevaba (AIDS e ilerleme ve ölümde gecikme) yol açan rejimler kuvvetle önerilen grubu oluşturmaktadır. Alternatif ve yeterli bilgi olmayan rejimlerle, daha önce yapılan çalışmalarda sakıncalı bulunan kombinasyonlarda Tablo 2 de belirtilmiştir.

Tedavi değişikliği ve tedaviyi kesme:
Eğer HİV infeksiyonu tedavisinde uzunca bir süre tedaviyi kesme ihtiyacı doğarsa, teorik olarak direnç gelişimini azaltmak yönünden bir yada iki ilaçla devam yerine tüm ilaçların aynı anda kesilmesi önerilmektedir. Tedaviyi değiştirme ihtiyacı doğarsa ilaç toksisitesine mi yoksa ilaçların etkisini yitirdiğine mi bakmak gereklidir. İlaç toksisitesi durumunda tek ilaç değişimi uygun olabilir. Ancak ilaçların başarısız olduğu durumda en az 2, tercihan 3 yeni ilaç kullanılmalıdır. Bu amaçla genotipik veya fenotipik direnç testlerinin kullanılması yarar sağlamaktadır. Üç grup hastada tedavide bir değişiklik yapılması önerilmektedir: 1. Tek veya iki nükleozid almakta olup klinik ilerleme gösteren veya ölçülebilen bir plazma viral yükü olan, dolayısı ile tam baskılayıcı olmayan bir tedavi kullanan hastalar, 2. Bir proteaz inhibitörü içeren etkin bir kombinasyon tedavisi altında olup başlangıçta viremileri baskılanmış ancak yeniden ölçülebilen hale gelen veya klinik ilerleme gösteren hastalar, 3. Etkin bir kombinasyon tedavisi altında olup viremileri hiçbir zaman ölçülebilen sınırların altına düşmeyenler. Bu durumlarda tüm var olan NRTI seçenekleri bittiği durumda iki yeni proteaz inhibitörü veya bir yeni proteaz inhibitörü + yeni bir NNRTI ile tedaviye geçilebilir. Tedaviyi değiştirmede araya giren bir infeksiyona veya aşılamaya bağlı olmayan, önemli ve tekrarlanabilen bir viremi artışının tespiti, CD4 düzeylerine bakılmaksızın ilaçların başarısız olduğunu gösteren önemli bir parametredir. Viral yükte tedavi altında 8. haftada 10 mislinden (1.0 log) daha az bir azalma, 4-6 ay içinde plazma HİV RNA düzeylerinin ölçülebilen sınırların altına düşmemesi (başlangıçta çok yüksek düzeyi olanlar hariç), başlangıçta vireminin ölçülebilen sınırların altına düşmesi ancak yeniden ölçülebilen hale gelmesi, plazma HİV RNA düzeylerinde tekrarlanan testlerde 3 misli veya daha fazla artış, sürekli olarak düşüş gösteren CD4+ T hücre sayısı ve klinik bozulma durumunda tedaviyi değiştirme düşünülmelidir.

Akut HİV infeksiyonunun tedavisi:
Primer HİV infeksiyonu, ajanın alınmasından tam serokonversiyon oluşana kadar geçen zamandır ve genellikle semptomatiktir (Akut HİV sendromu). HİV ile akut olarak infekte olan kişilerin % 50-90 ı akut retroviral sendrom semptomları göstermektedir. Eğer yakalanabilirlerse başlangıçta virusun tüm vucuda yayılmasının önlenmesi, akut hastalık şiddetinin azaltılması, başlangıçtaki viral yük dengesinin düşürülmesi, HİV e özgül immun cevabı korumak veya yeniden sağlamak, viral replikasyonun baskılanması ile mutasyon hızının azaltılması gibi gerekçelerle bu hastaların erken tedaviye alınması düşünülmektedir. Ancak erken tedavinin ilaç toksisitesi nedeni ile yaşam kalitesini düşürmesi, eğer viral replikasyon etkin olarak baskılanamaz ise ilaç direnci oluşmasının ilerideki tedaviyi kısıtlaması, muhtemelen hayat boyu ilaç alma zorunluluğu ve uygun immun cevap oluşumunu engelleme gibi riskleri de bulunmaktadır. Birçok uzman lenfoid dokuda viral çoğalma tam olarak sınırlanmadığından son 6 ay içinde serokonversiyonu olan hastaları da bu gruba sokmaktadır. Bu hastalarda ideal tedavi süresi bilinmemektedir. Birçok uzman hayat boyu tedavi önerirken, bazıları bir yıl sonunda tedavinin kesilerek hastanın izlenmesini önermektedir. Bu konunun daha netleşmesi için halen devam etmekte olan çalışmaların sonuçlanması beklenmektedir.

HİV ile infekte gebe kadınlarda antiretroviral tedavi:
ZDV 14. Haftadan sonra başlanıp tüm gebelik boyunca devam edildiğinde, doğum sırasında iv uygulandığında ve yenidoğana ilk 6 hafta verildiğinde perinatal geçişi % 70-80 oranında azaltmaktadır. Kombinasyon tedavilerinin bu amaçla kullanımı ile ilgili henüz yeterli bilgi bulunmamaktadır. Bazı ilaçlar hayvan modellerinde teratojenik görülmekle birlikte, birçok uzman maksimum baskılayıcı tedavi rejiminin ilk trimestir boyunca bile verilmesini savunmaktadır. İlk trimestirde herhangi bir nedenle ilaçların kesilmesi gerekiyorsa tümü birden kesilmelidir. Uganda da yapılan bir çalışmada doğum başladığı anda anneye verilen 200 mg ve ilk 72 saatte bebeğe verilen 2 mg/kg nevirapine in yine perinatal kullanılan AZT ile karşılaştırıldığında bebeğe HIV geçişini % 47 daha fazla azalttığı gösterilmiştir. Bu anneden çocuğa geçişi önemli bir derecede azaltan ucuz bir yöntem olarak heyecanla karşılanmıştır (3).

Tablo 2. Yerleşik HİV infeksiyonu başlangıç tedavisinde önerilen antiretroviral ajanlar
 

Kaynaklar:

1. Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection, convened by the Department of Health and Human Services (DHHS) and the Henry J. Kaiser Family Foundation. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. The living document. Jan 28, 2000.

2. Carpenter CCJ, Cooper DA, Fischl MA, et al. Antiretroviral Therapy in Adults. Updated Recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 283:381 (2000).

3. Guay LA, Musoke P, Fleming T, et al. Intrapartum and neonatal single-dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda: HIVNET 012 randomised trial. Lancet 354:795 (1999).

Alternatif bir tedavi deneyimi "ARMENİKUM"

Son günlerde basında ERMENİSTAN da HIV/AIDS hastalığı için çok etkili bir tedavi yönteminin bulunduğuna dair haberlerin yer alması üzerine Istanbul AIDS Savaşım Derneği konuyu olanakları ölçüsünde araştırmıştır. Araştırmalarımıza göre Ermenistan ın Erivan kentindeki bir merkezde HIV/AIDS li hastalara "Armenicum " isimli bir ilaç uygulanmaktadır. Bu ilacın klinik öncesi çalışmaları 1996 yılında başlatılmış ve 1998 yılında da Faz II klinik çalışması yapılmıştır.

Çalışma raporuna göre, 178 hasta ile başlatılan klinik çalışmada hastalara hastane ortamında gün aşırı üç doz halinde ilaç uygulanmış ve hastaların çoğu 12 ay izlenmiştir. 56 hastada ilacın kandaki virus miktarı üzerindeki etkisi incelenmiştir. Kanda virus miktarı yüksek (100.000 kopyanın üzerinde) olan hastaları % 70 inde inerek virus kanda saptanabilir düzeyin altına inmiştir. 12. ayda bu oran % 60 civarındadır. Başlangıçta virus miktarı daha düşük (100.000 kopya/ml nin altında ) olan hastalarda ise kandaki virus miktarında anlamlı bir düşüş saptanmamıştır.

Tedavi küründen 1 ay sonra hastaların bağışıklık düzeyinde düzelme başlamış ve üçüncü ayda bağışıklık durumunun göstergesi kabul edilen CD4+ hücer sayılarında artış gözlenmiştir. Bu arada bazı hastalarda zona gibi birkaç fırsatçı infeksiyonun da aynı zamanda düzeldiği ve yine bazı hastalarda kilo artışı olduğu belirtilmektedir.

Bu çalışmanın sonunda, " Armenicum" adlı ilaç ile yapılan tedavi kürünün 6 ay -1 yıl sonunda başlangıç virus miktarı yüksek hastalarda % 60-70 oranında kandaki virus miktarını saptanabilir düzeyin altına düşürdüğü ve bağışıklık sistemini güçlendirdiği sonucuna varılmıştır. İlacın uygulanması sırasında önemli bir yan etkiyle karşılaşılmadığı da belirtilmiştir. İlaç 1999 yılında Ermenistan Saglık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmıştır.

Bu çalışmalar incelendiğinde , " Armenicum " isimli ilacın , kandaki virus miktarını düşürme konusundaki etkinliğinin bugün dünya çapında kullanılan ilaç kombinasyonlarınınkine benzer olduğu söylenebilir. Bugün , üçlü tedavi dediğimiz tedavi yöntemi ile de % 60-85 inde kandaki virus miktarı saptanabilir düzeyin altında tutlabilmektedir.

Fakat virusun kanda saptanamaması diğer dokularda olmadığı anlamına gelmemektedir. Bu nedenle "Armenicum " isimli ilacın da virusu vücuttan tamamen yokettiğini söylemek mümkün değildir.

Bir başka önemli konu da, ilaçların uzun vadedeki etkileri ve yan etkilerinin bilinmemesidir. "Armenicum " adlı ilacı alan hastaların bu çalışmadaki ortalama izlenme süreleri 1 yıldır. Daha sonraki zamanlarda örneğin 2. ve 3. yıllarda ilacın etkinliğinin ne olacağı ve toksik yan etkilerinin ortaya çıkıp çıkmayacağı bilinmemektedir.

Nitekim 1996 yılında yaygın olarak kullanılmaya başlanan proteaz inhibitörlerinin birkaç yıl sonra önceden bilinmeyen yan etkileri ortaya çıkmış, bazı hastalarda da direnç gözlenmiştir. Bu nedenlerle kullanımı oldukça yeni olan " Armenicum " isimili ilaç için de kesin bir yargıya varmak için henüz erkendir. Bu konudaki bilimsel çalışmaların sürdürülmesi ve sonuçların yakından izlenmesi yaralı olacaktır, kanısındayız.

Saygılarımızla,
AIDS Savaşım Derneği